一嘉医课（J-Academy）为各位肿瘤科医生整理了近3个月美国食品药品管理局（FDA）以及国家药品监督管理局（NMPA）对新药、新疗法批准情况，以及用法用量和需注意的不良反应，供大家参考。此次总结共涵盖7大类系统治疗药物，如CAR-T，免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物、小分子靶向药物、双抗药物等（表1）。详细内容共分为3期，于本周一、周三（次条）和下周一推出，敬请留意。
表1.FDA批准抗肿瘤新药及新适应证（.3-.6）
血液肿瘤
1复发或难治性大B细胞淋巴瘤年4月23日，美国食品药品管理局（FDA）加快批准了"Loncastuximabtesirine-lpyl（一种靶向CD19的抗体和烷化剂的偶联药物）"用于治疗经过≥2线系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者，包括非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、源于低级淋巴瘤的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤[1]。
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本次获批是基于LOTIS-2研究（NCT），这是一项开放标签、单臂临床试验，招墓了名至少经过2线系统性治疗的复发或难治性DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤成年患者。入组患者接受"Loncastuximabtesirine-lpyl0.15mg/kgq3w×2周期，后续0.mg/kgq3w"治疗，直至疾病进展或出现不可接受的*性。
研究数据
主要疗效结果指标是由盲法独立中心审查委员会（BICR）使用卢加诺（Lugano）年标准评估的总体反应率（ORR）。ORR为48.3%（95%CI∶39.9，56.7），完全缓解率为24.1%（95%CI：17.4，31.9）。中位随访7.3个月后，中位反应持续时间为10.3个月（95%CI：6.9，NE）。在获得客观反应的70名患者中，有36%的患者在前3个月接受了反应持续的检查。
不良反应
接受Loncastuximabtesirine-lpyl治疗的患者，最常见的不良反应（发生率≥20%）包括实验室检查异常（血小板减少、γ-谷氨酰转移酶升高、中性粒细胞减少、贫血、高血糖、转氨酶升高、疲劳、低白蛋白血症）、皮疹、水肿、恶心和肌肉骨骼疼痛。说明书中对包括水肿和积液、骨髓抑制、感染和皮肤反应在内的不良反应提出了警告。
推荐用法
推荐使用的Loncastuximabtesirine-lpyl剂量为"0.15mg/kgq3w×2周期，后续0.mg/kgq3w"，在每个周期的第1天通过静脉输注30分钟。在开始使用Loncastuximabtesirine-lpy1之前3天，患者应接受"地塞米松4mgPO或IVBid"进行预处理。
2大分子单抗治疗复发或难治性多发性骨髓瘤年3月31日，FDA批准Isatuximab-irfc与“卡非佐米+地塞米松”联合用于治疗先前已接受过1-3线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者[2]。
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KEMA研究（NCT）对疗效和安全性进行了评估，这是一项多中心、多国、随机、开放标签、双臂的3期试验，招募的是先前已接受过1-3线治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤成年患者。将名患者按3：2进行随机分组，试验组接受"Sarclisa+卡非佐米+地塞米松（Isa-Kd）"怡疗，对照组接受"卡非佐米+地塞米松（Kd）"治疗。
研究数据
主要疗效结果指标是由独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），评估基于M蛋白质的中央实验室数据和使用国际骨髓瘤工作组标准进行的中央放射影像学检查评估。Isa-Kd组未达中位PFS，Kd阻的中位PFS为20.27个月（95%CI∶15.77-NR），HR为0.（95%CI：0.-0.）=0.；与接受Kd方案治疗的患者相比，使用Isa-Kd方案治疗的患者降低了45%疾病进展或死亡风险。
不良反应
在接受"Isatuximab-irfc+卡非佐米+地塞米松"联合治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥20%）上呼吸道感染、输注相关反应、疲劳、高血压、腹泻、肺炎、呼吸困难、失眠、支气管炎、亥嗽和背部疼痛。最常见的血液学实验室检查异常（发生率≥80%）是血红蛋白水平降低、淋巴细减少和血小板减少。
推荐用法
淮荐与“卡非佐米+地塞米松”联用的Isatuximab-irfc剂量为：10mg/kg静脉输注，每周一次×4周，以后每2周直至疾病进展或出现不可耐受的*性。
3CAR-T治疗复发或难治性多发性骨髓瘤年3月26日，FDA批准了“Idecabtagenevicleucel”用于治疗先前经过≥4线治疗（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。这是美国FDA批准的首个用于治疗多发性骨髓瘤的基于细胞的基因疗法[3]。
Idecabtagenevicleucel是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的基因修饰的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。每次剂量都是使用患者自身的T细胞进行定制，这些T细胞会被收集并进行基因修饰，然后再输入患者体内。
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在一项多中心研究中对例先前至少接受过3线抗骨髓瘤治疗的复发性和难治性多发性骨髓瘤患者评估了Idecabtagenevicleucel的安全性和疗效。88%的患者先前已经接受过≥4线治疗。
研究数据
评估了Idecabtagenevicleucel（剂量范围在-×10°CAR阳性T细胞）在例患者中的疗效。基于由独立评审委员会使用国际骨髓瘤工作组制定的多发性骨髓瘤统一反应评价标准评估的ORR、完全缓解（CR）率和反应持续时间（DOR）来确定疗效。ORR为72%（95%CI∶62%，81%），CR率为28%（95%CI19%，38%）。估计在达到CR的患者中有65%的患者CR至少维持12个月。
不良反应
Idecabtagenevicleucel的说明书中带有框状警告，警示可能发生细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统*性、噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征和长时间的血细胞减少。Idecabtagenevicleucel最常见的副作用包括CRS、感染、疲劳、肌肉骨骼疼痛和低丙种球蛋白血症。
推荐用法
目标剂量根据嵌合抗原受体（CAR）阳性T细胞数量决定，推荐范围为*-*CAR阳性T细胞。
4复发或难治性滤泡性淋巴瘤年3月5日，FDA加速批准了Axicabtageneciloleucel（一种靶向CD19嵌合抗原受体[CAR]T细胞疗法）用于治疗经过≥2线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者[4]。
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此次获批是基于一项单臂、开放标签、多中心试验（ZUMA-5；NCTO），该试验评估了Axicabtageneciloleucel治疗经过≥2线系统性治疗（包括抗CD20单克隆抗体和烷化剂的组合）的复发或难治性FL成年患者。在进行清淋化疗后，使用Axicabtageneciloleucel单次静脉内输注给药。
研究数据
主要疗效结果指标是由独立评审委员会确定的客观反应率（ORR）和DOR。在主要疗效分析的81例患者中，ORR为91%（95%CI∶83，96），完全缓解（CR）率为60%，中位反应时间为1个月。未达到中位DOR，并且1年持续缓解率是76.2%（95%CI;63.9，84.7）。在该试验中的所有白细胞清除患者（n=），ORR为89%（95%CI∶83，94），CR率为62%。
不良反应
Axicabtageneciloleucel的处方信息中含有关于CRS和神经系统*性的黑框警告。在Axicabtageneciloleucel用于所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的研究中，CRS的发生率为88%（≥3级的发生率为10%），神经*性的发生率为81%（≥3级的发生率为26%）。NHL患者最常见（发生率≥20%）的非实验室检查不良反应为CRS、发热、低血压、脑病、心动过速、疲劳、头痛、发热性中性粒细胞减少、恶心、非特异性病原体感染、食欲下降、发冷、腹泻、震颤、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、缺氧、便秘、呕吐、心律不齐和头晕。
推荐用法
目标剂量根据CAR阳性T细胞数量决定，推荐范围为2*-2*CAR阳性T细胞。
妇科肿瘤
年4月22日，FDA加快批准了Dostarlimab-gxly用于先前在一种含铂方案治疗中或治疗后出现疾病进展的患有携带错配修复缺陷（dMMR）的复发或晚期子宫内膜癌的成年患者[5]。
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GARNET试验（NCT）中的队列（A1）对疗效进行了评估，这是一项多中心、多队列、开放标签的临床试验，招募的是晚期实体瘤患者。疗效人群包括71名在一种含铂方案治疗中或治疗后出现疾病进展的患有dMMR复发或晚期子宫内膜癌的患者。入组患者接受"Dostarlimab-gxlymg静脉输注q3w×4次"，接着给予"Dostarlimab-gxly0mg静脉输注q6w"治疗。
研究数据
主要疗效终占是由盲法独立中心审香委员会根据RECTST1，1评估的ORR和DOR。确定的ORR为42.3%（95%CI∶30.6%，54.6%）。完全缓解率为12.7%，部分缓解率为29.6%。中位DOR未达到，93.3%患者的反应持续时间≥6个月（范围∶2.6个月-22.4个月，正在进行最后评估）。
不良反应
在接受"Dostarlimab-gxly"治疗的患者中，有34%的患者发生了严重的不良反应。在2%的患者中发生的严重的不良反应包括败血症、急性肾损伤、尿路感染、腹痛和发热。最常见的不良反应（发生率≥20%）为疲劳/乏力、恶心、腹泻、贫血和便秘。最常见的3级或4级不良反应（发生率≥2%）是贫血和转氨酶升高。可能发生免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病变和肾炎。
推荐用法
推荐使用的Dostarlimab-gxly剂量和给药计划为：第1次至第4次，mg静脉输注q3w;后续给药（在第4次给药后3周开始），0mg静脉输注q6w，直至出现疾病进展或出现不可接受的*性。Dostarlimab-gxly应通过静脉输注30分钟来给药。
泌尿系统肿瘤
1晚期尿路上皮癌年4月13日，FDA加速批准靶向Trop-2的抗体偶联药物sacituzumabgovitecan用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者[6]。
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本次批准是基于一项多中心单臂临床试验TROPHY（IMMU--06；NCT）的疗效和安全性评估数据，研究纳入了例局部晚期或转移性mUC患者，这些患者先前都接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗。患者在21天治疗周期的第1天和第8天静脉注射sacituzumabgovitecan，剂量为10mg/kg。主要疗效终点是ORR和DOR，通过使用RECIST1.1标准的独立审查进行评估。
研究数据
确认ORR为27.7%（95%CI:19.6，36.9），其中5.4%完全缓，22.3%部分缓解。中位DOR为7.2个月（n=31；95%CI:4.7，8.6；范围1.4+，13.7）。
不良反应
在接受sacituzumabgovitecan的患者中，最常见的不良反应（发生率25%）是中性粒细胞减少症、恶心、腹泻、疲劳、脱发、贫血、呕吐、便秘、食欲下降、皮疹和腹痛。
推荐用法
推荐的sacituzumabgovitecan剂量为10mg/kg，在21天治疗周期的第1天和第8天每周一次，直到疾病进展或不可耐受的*性。
2复发或难治性晚期肾细胞癌年3月10日，FDA批准了Tiyozanib（一种激酶抑制剂）用于治疗先前经过≥2线系统性治疗的复发或难治性晚期肾细胞癌（RCC）成年患者[7]。
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TIVO-3研究（NCT）对疗效进行了评估，这是一项评估“TivozanibVs.索拉非尼”的随机（1：1）、开放标签、多中心试验，招募的是先前曾接受过2种或3种系统性治疗（包括至少一种除索拉非尼或tivozanib外的VEGFR激酶抑制剂）的复发或难治性晚期RCC。患者被随机分组，试验组接受“Tivozanib1.34mgqd，连续口服21天，每28天为一个周期”治疗，对照组接受“索拉菲尼mgbid”治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的*性。
研究数据
主要疗效结果指标为PFS，由盲法独立放射学审查委员会评估。其它疗效终点是OS和0RR。tivozanib组患者（n=）的中位PFS为5.6个月（95%CI：4.8，7.3），索拉菲尼组患者的中位PFS为3.9个月（95%CI：3.7，5.6），HR为0.73（95%CI：0.56，0.95），p=0.）。tivozanib组和索拉菲尼组的中位OS分别为16.4（95%CI：13.4，21.9）和19.2个月（95%CI：14.9，24.2），HR为0.97（95%CI∶0.75，1.24）。tivozanib组的ORR为18%（95%CI：12%，24%），索拉菲尼组的ORR为8%（95%CI：4%，13%）。
不良反应
最常见的不良反应（发生率≥20%）是疲劳、高血压、腹泻、食欲下降、恶心、发声困难、甲状腺功能减退、咳嗽和口腔炎。最常见的3或4级实验室检查异常（≥5%）是钠水平降低、脂肪酶水平升高和磷酸盐水平降低。
推荐用法
推荐使用的tivozanib剂量为1.34mg，每天一次，连续口服（与食物一起或不一起）21天，每28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的*性。
K-Ras野生型EGFR表达类肿瘤
年4月6日，FDA批准了西妥昔单抗的一种新剂量方案（mg/m2静脉输注分钟，q2w）用于治疗K-Ras野生型，EGFR表达的结直肠癌（mCRC）或头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者[8]。本次批准是在以前批准的西妥昔单抗“每周给药方案”作为单一药物或与化疗联合使用的适应证基础上新增“双周给药方案”选项。
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本次批准是基于比较"西妥昔单抗mg/m2Q2W"预期暴露和"西妥昔单抗mg/m2QW"观察暴露的人群药代动力学（PK）模型分析。对已经公开发表的文献进行汇总分析的CRC和SCCHN患者的总体反应率、PFS和OS，以及使用真实世界数据对mCRC患者接受西妥昔单抗"QW方案"或"Q2W方案"治疗进行的OS分析，也都支持了本次的批准申请。在这些探索性分析中，两种给药方案所观察到的疗效结果一致，支持人群PK模型分析的结果。
不良反应
西妥昔单抗最常见的不良反应（发生率≥25%）是皮肤不良反应（包括皮疹，瘙痒和指甲改变）、头痛、腹泻和感染。
参考文献
[1]