由于缺乏精准治疗的靶点，肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因。出现了一种新的表观遗传调控方式，涉及RNA-RNA串扰网络，其中两个或多个竞争性内源RNA(ceRNA)与相同的microRNA结合。然而，这些机制在HCC中的作用尚未得到很好的研究。年12月17日，海军军医大学王红阳，李亮及东南大学程张军共同通讯在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=18）在线发表题为“AnRNA–RNAcrosstalknetworkinvolvingHMGB1andRICTORfacilitateshepatocellularcarcinomatumorigenesisbypromotingglutaminemetabolismandimpedesimmunotherapybyPD-L1+exosomesactivity”的研究论文，该研究在不同的HCC阶段评估了潜在的HMGB1驱动的RNA-RNA串扰网络，将mTORC2组分RICTOR鉴定为HBV+早期HCC中潜在的HMGB1ceRNA。事实上，发现升高的HMGB1mRNA通过与miR-家族，尤其是miR-的竞争性结合来促进RICTORmRNA的表达。采用过表达或干扰策略的功能分析表明，HMGB1和RICTOR3非翻译区(UTR)在表观遗传上促进了HCC细胞的恶性增殖、自我更新和肿瘤发生。有趣的是，HCC细胞中对HMGB1和RICTOR的干扰促进了更强的抗PD-L1免疫治疗反应，这似乎与PD-L1+外泌体的产生有关。从机制上讲，HMGB1驱动的RNA-RNA串扰网络通过双重机制促进HCC细胞谷氨酰胺代谢，激活涉及mTORC2-AKT-C-MYC的正反馈回路以上调谷氨酰胺合成酶(GS)表达，并诱导mTORC1信号传导以解除抑制SIRT4谷氨酸脱氢酶(GDH)。同时，这种串扰网络可能会通过mTORC1-P70S6K依赖的PD-L1产生和PD-L1+外泌体活性来阻碍免疫治疗的功效。总之，该研究强调了HMGB1的非编码调节作用，对基于RNA的治疗靶向的影响以及对HCC中抗PD-L1免疫治疗的预测。
肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的近90%，是全球癌症相关死亡的主要原因。据估计，如果能在早期发现HCC，通过手术切除治疗，5年生存率将超过70%。然而，大多数HCC患者由于监测不足而被诊断出较晚。如果晚期HCC没有有效的治疗选择，生存结果是可怕的，例如，中国的5年生存率低于12.5%。因此，了解参与HCC肿瘤发生的生物学机制和早期HCC的分子表型，对于改善早期诊断和开发治愈性治疗方法是必不可少的。
MicroRNA通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)负向调节目标RNA的稳定性和翻译。新出现的证据支持竞争性内源RNA(ceRNA)假设，即具有相同microRNA反应元件(MRE)的不同RNA竞争相同的microRNA池。值得注意的是，这允许蛋白质编码基因的RNA转录物独立于其蛋白质翻译潜力发挥作用，作为非编码基因来调节其他基因。这种“RNA-RNA”串扰机制的越来越多的实验证据为新的编码独立相互作用提供了新的思路，并挑战了传统的“蛋白质-蛋白质”主导的基因调控观点。
CeRNA活性在包括生长、发育和癌症在内的生理和病理过程中起着重要作用。例如，重要的肿瘤抑制基因PTEN包含在一个巨大的ceRNA网络中。在其他相互作用中，PTENRNA通过常见的microRNA与其假基因PTENP1相互作用，当这种串扰起作用时，ceRNA网络会导致PTEN表达的抑制和PI3K/Akt通路的激活，以促进肿瘤进展。此外，CD非翻译区（3UTR）通过与miR-、miR-和miR-竞争来调节CD44蛋白的表达。假基因KRAS1P被认为是原癌基因KRAS的ceRNA，可以富集KRAS转录本以促进细胞生长。
文章模式图（图源自SignalTransductionandTargetedTherapy）
位于染色体1q32上的高迁移率族框1基因(HMGB1)编码非常丰富的非组蛋白型核蛋白，几乎在所有细胞和组织中均有表达。它以前被认为是一种核因子，可以增强转录。最近，人们发现HMGB1是一种重要的细胞因子，可介导败血症、关节炎、癌症和其他疾病的病理作用。有趣的是，HMGB1在转录水平上受JNK1/2-ATF2依赖性信号的调节，在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的转录后水平上受miR-家族的调节。此外，乙型肝炎病毒X蛋白可以诱导HMGB1的易位和分泌的方式促进HCC的恶性进展，而肿瘤细胞释放的HMGB1在TLR4依赖性血小板激活中起关键作用。这些研究提出HMGB1作为NAFLD和HBV相关HCC的有希望的生物标志物和潜在治疗靶点，但目前与HCC中HMGB1相关的表观遗传功能仍然未知。
在这里，该研究探索了独立于蛋白质编码功能的HMGB1如何通过涉及miR-家族靶向位点的RNA-RNA串扰机制，在HBV+早期HCC中发挥调节作用。此外，该研究探索了HMGB1作为与RICTOR的ceRNA串扰通过促进谷氨酰胺代谢促进HCC干性特征和肿瘤发生的潜在机制。此外，这种机制可以通过PD-L1的产生和PD-L1+外泌体的活性阻碍免疫治疗的疗效。
参考消息：