Background
出院后，一半的脓*症幸存者康复，三分之一的患者在第二年死亡。其中六分之一有长期认知障碍，包括记忆障碍、焦虑、抑郁和创伤后应激障碍。在大多数情况下，败血症是由细菌感染引起的，但其他疾病，包括病*、寄生虫和真菌，会导致败血症。病原体可以在全身感染过程中复制和释放其化合物，称为病原体相关分子模式(PAMs)。这些PAMs被模式识别受体(PRr)和非PRr识别，它们是免疫系统的基本组成部分。免疫受体对PAMs的检测触发了一系列信号通路，这些信号通路激活了几个转录因子，并促进了促炎分子的产生，以消除入侵的病原体。宿主的免疫反应和病原体*力因子也可能触发细胞损伤；这些细胞开始释放内源性分子，导致炎症反应加剧。这些内源性分子被称为损伤相关分子模式(DAMPs)，也由PRRs识别。在序列中，免疫反应可以触发血管内皮细胞损伤，中断紧密连接蛋白；因此，血脑屏障(BBB)破裂，允许并促进外周免疫细胞进入大脑，从而触发或加剧胶质细胞和神经炎症的激活。本文的重点是1.识别败血症诱发的生化异常，与BBB功能障碍有关；2.提供与紧密连接中断和血脑屏障损伤相关的生物标志物的证据；3.提请注意血脑屏障作为全身感染和脑部炎症之间桥梁的作用。
Sepsispathophysiologyontheblood-brainbarrier脓*症的血脑屏障病理学改变
血脑屏障由排列在脑微血管系统中的脑内皮细胞形成，是保护大脑免受血浆和循环化合物组成变化影响的重要机制，这些变化能够破坏神经元功能。从解剖学上讲，血脑屏障是神经血管单元的一个组成部分。神经血管单位(NVU)由复杂的细胞系统组成，包括神经元、中间神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、被血管平滑肌细胞和周细胞覆盖的基底膜、内皮细胞和细胞外基质以及循环血液的成分。然而，NVU成分在不同的大脑区域有所不同。败血症与血脑屏障、NVU和星形胶质细胞的变化有关。在临床前模型中，脂多糖(LPS)触发了周细胞丢失和微血管功能障碍。与对照组相比，接受CLP手术的miR-a敲除小鼠呈现出增加的炎症分子和死亡率。星形胶质细胞和周细胞细胞类型对于维持BBB完整性至关重要；随着这些细胞的功能障碍，发生血脑屏障破坏，然而，周细胞损伤在实验研究中被确定。
脓*症触发免疫细胞表达PRR，提供自我和非自我的初步区分。PPRs激活后，分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β和白细胞介素-6，增强炎症介质的产生，包括C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6、血清淀粉样蛋白(SAP)、纤维蛋白原、甘露糖结合凝集素(MBL)、表面活性剂蛋白(SP-A)和SP-D、可溶性受体等。这些炎症介质对血管内皮细胞产生有害影响，包括通过改变细胞骨架结构破坏细胞内连接，或对细胞单层造成损伤，导致微血管渗漏和组织水肿，通常在脓*症时发现。此外，内皮细胞增加细胞内粘附分子(ICAMs)的表达，包括血管内皮上的ICAM-1、ICAM-2、血管细胞粘附蛋白1(VCAM-1)和血小板内皮细胞粘附分子(PECAM)。然后，白细胞配体粘附在内皮细胞上，并向化学吸引介质方向迁移，例如，C-X-C基序趋化因子配体(CXCL)-8(IL-8)和C-C基序趋化因子配体(CCL)-2。
免疫细胞呈现由fMet-亮-苯丙氨酸(fMLF)和C5a受体增强的吞噬作用的抗微生物机制。此外，释放的最关键的抗菌产品是活性氮物质(RNS)，如一氧化氮(NO)和活性氧物质(ROS)，包括超氧阴离子(O2)、过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)、羟基自由基(OH)和次卤酸盐OCL。ROS和RNS通过直接损伤或通过激活转录因子核因子κB(NF-κB)增强肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-17和白细胞介素-18的产生来调节先天免疫，从而导致脓*症时血管内皮细胞功能障碍。可导致血管内皮细胞损伤的另一种机制是基质金属蛋白酶(MMPs)的产生。基质金属蛋白酶的表达可由多种因素介导，如血管生长因子，包括血管生成素(Ang)-2，其水平在脓*症状态下升高，并与预后不良有关。此外，干扰素-γ(IFN-γ)、IL-1β、IL-6、免疫细胞在细胞外基质上的粘附、PAMPs和丹皮可增加基质金属蛋白酶的表达。与健康组织中较低的表达相比，基质金属蛋白酶在受损、发炎或正在修复或重塑的组织中的表达通常较高。在重症监护病房(ICU)中，基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-7、基质金属蛋白酶-8和基质金属蛋白酶-9的血浆水平在严重脓*症中增加了3倍以上。
在炎症介质的刺激下，紧密连接蛋白被破坏，导致血管通透性增加和水肿。在一项临床研究中，根据脓*症的严重程度，封堵器蛋白(OCLN)和封堵器带1(ZO)-1水平升高，表明与急性生理学和慢性健康评估二(APACHEII)评分、序贯性器官衰竭评估(SOFA)评分和患者的乳酸水平呈正相关。在致命性脓*症中，BBB损伤与大脑内皮OCLN表达的丧失有关。胶质细胞的活化导致星形胶质细胞和神经元单位之间的相互作用不太强，导致神经元突触的维持率较低。星形胶质细胞的激活可导致这些细胞释放神经*素，导致少突胶质细胞脱髓鞘、轴突损伤和神经元丢失。因此，由感染和炎症过程触发的脓*症的复杂病理生理学，包括细胞因子、趋化因子、蛋白水解酶、氧化剂、免疫细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的网络，可能是一把双刃剑。必须消灭入侵病原体；然而，另一方面，恶化的免疫反应对血脑屏障造成损害，这可能是幸存患者长期经历认知后遗症的途径。有关更多细节，请参见图1。
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