白癜风会遗传吗 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/140327/4362448.html脑恶性肿瘤包括脑内发生的肿瘤，例如低度神经胶质瘤和胶质母细胞瘤，以及脑转移瘤（BrMs），其起源于颅外原发性肿瘤，包括黑素瘤，乳腺癌和肺癌。代谢酶异柠檬酸脱氢酶1和2（IDHmut）的胶质瘤突变体通常为低级（II或III），并且比IDH野生型（WT）肿瘤（通常为IV级胶质母细胞瘤）的预后要好很多。
但由于有独特的细胞类型，如星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞（MG），我们不能简单地将这些癌症的研究结果推断到单一的脑TME上。
小鼠的谱系追踪实验表明，脑部TAMs可能来源于组织驻留的小胶质细胞（MG）或单核细胞来源的巨噬细胞(MDMs)。TAMs的高度可塑性及其在恶性细胞与浸润肿瘤的T细胞之间的关系中的位置，使得TAMs在不同癌症中成为TME定向疗法的有希望的靶标。在小鼠身上的实验证明的确如此，TAMs表型改变会导致胶质母细胞瘤产生抗肿瘤功效，而TAM的消耗会阻止BrM的生长。
那么，与从颅外部位转移的癌症相比，大脑内出现的肿瘤对TME的形成方式是否有所不同？IDH突变状态会影响TME吗？不同的TME成分如何潜在地调节免疫细胞的激活状态？这篇发表在Cell上的文章中，作者提出了自己的观点。
文章亮点
1.经典方法学：流式细胞仪、RNA-seq以及蛋白质和图像分析揭示了脑TME的复杂性；
2.胶质瘤IDH突变状态和脑转移原发肿瘤形成脑TME，代谢突变状态影响肿瘤微环境是比较经典的思路，但是IDH此前未被报道过；
3.免疫类型亮点：小胶质细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞表现出多方面的激活作用；
4.临床意义：TME免疫细胞显示出疾病和细胞类型的特异性表达模式。
文章思路结果解析
1.肿瘤的起源和IDH突变状态影响着脑部恶性肿瘤的免疫组成
作者评估了瘤内免疫细胞群的情况，通过聚类分析（clusteringanalysis）确定细胞丰度的模式（图1D）。
结果显示有三种：
(1)非肿瘤样本和IDH突变胶质瘤的特征是MG占优势，其他免疫细胞数量少；
(2)IDHWT胶质瘤和几个BrMs有MDMs的涌入，在一定程度上，嗜中性粒细胞进入肿瘤，但大部分不包括淋巴细胞；
(3)主要是BrMs和少数IDHWT胶质瘤表现出最多样化的免疫细胞景观，其中有大量T细胞和中性粒细胞浸润。某些肿瘤含有CD14low/CD16+非经典单核细胞、CD14+/CD16+中间单核细胞、CD16-粒细胞、树突状细胞（DCs）或未成熟骨髓细胞。在所有样本中，淋巴细胞区主要由T细胞组成，而自然杀伤（NK）细胞和B细胞较少。
结论：
1）通过对所有被调查种群的相对丰度进行主成分分析（PCA），证实MG、MDMs、神经细胞、CD4+和CD8+T细胞是脑TME景观的主要免疫细胞决定因素（图1E）。
图1
2）通过一组非肿瘤、胶质瘤和BrM样本，证实了MDM在IDHWT胶质瘤和BrMs中的积累（图2A-2C）。
图2
2.MG和MDMs在脑部恶性肿瘤中表现出多方面的极化表型
接着作者针对TAMs专门采用PCA，并分析其表达受组织类型（即参考MDMs、非肿瘤脑、胶质瘤和BrMs）和细胞类型（即MG和MDMs）影响的基因（图3A）。
结论：
在T-MDMs中，神经胶质瘤和BrMs中DEGs的交集最高（图S3B），这可能反映了这些细胞在进入完全陌生的脑瘤环境后经历的更大变化。当重点研究T-MG或T-MDM独有的神经胶质瘤和BrM中上调的基因时（图3B），这一点也很明显（图3B）。在T-MG和T-MDMs中，不同疾病的共享基因数量高于同一肿瘤类型中这两个细胞群之间的共享基因。因此，在所有疾病和TAM类型的比较中，只有少数基因（n=）显示出一致的上调（图3B）。
图3
3.IDH突变状态与胶质瘤TAM激活的变化有关
然后作者思考在IDHWT胶质瘤的TME中，MG和MDMs是否占据了不同的区域。组织切片的空间分析显示这两个群体在血管周微环境中都有明显的富集（图4A和S4A）。
作者还使用GSEA和基因组变异分析（GSVA）筛选了相关的RNA-seq数据，以寻找抗原处理和呈递途径的基因组（图4D）。
结论：
1）这种富集与CD4+和CD8+T细胞相吻合，表明在IDHWT胶质瘤中进一步的空间TME组织。
图4
2）有证据表明，在IDHWT胶质瘤MDMs中，MHCII类抗原呈递基因组的表达增加，而且还有抗原处理相关途径（图S4C）和MHCI类呈递基因组（图4D）。
图4
4．免疫环境在全局量（GlobalLevel）上影响TME
通过对蛋白质和基因表达数据的综合分析，作者接下来探讨了免疫细胞浸润的影响。
作者整合了细胞类型特异性的RNA-seq数据和大量的蛋白质数据，以区分表达受限的蛋白与那些在多种细胞类型中表达的蛋白。使用自组织映射神经网络（SOM）对来自所有肿瘤样本的CD45-细胞、TAMs、中性粒细胞、CD4+和CD8+T细胞的转录组数据进行聚类。
结论：
产生了6个SOM点（即共同表达基因的元基因；图5B），再现了各自的细胞谱系（图S5B）。
图5
5.髓系细胞在BrMs中表现出的不同表型
作者为了探究与BrM相关的中性粒细胞的表型，查询了RNA-seq数据，发现BrM特异性地上调了ITGA3（图6C），它参与了败血症中中性粒细胞的组织浸润；以及先前与癌症中的中性粒细胞和巨噬细胞募集有关的CXCL17。
图6
结论：
通过Modulemembership的强度以及与CD4+T细胞丰度的相关性对基因进行排名，从而确定了几个具有相反免疫调节功能的因素（图7F）。
图7
方法总结
通过整合多参数FCM分析、RNA序列数据、TME细胞培养测定、蛋白质阵列和空间组织表征，作者提出了来自IDHmut和WT胶质瘤，以及BrMs的患者样品中最丰富的免疫细胞群的组成和转录组的关键性见解。
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