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《中国口腔颌面外科杂志》
年11月第14卷第6期-页
糖皮质激素联合聚桂醇泡沫硬化剂
治疗卡-梅综合征（现象）16例临床分析
王亚飞,王忠强
（医院婴幼儿血管瘤科，北京）
摘要：
目的：评价糖皮质激素联合聚桂醇泡沬硬化剂治疗卡-梅综合征（现象）的临床疗效。
方法：年1月-年12月间收治16例确诊的卡-梅综合征患儿，其中男7例，女9例；年龄最小5d,最大1岁8个月,中位年龄3个月。瘤体位于头颈部8例,四肢6例，躯干部2例。16例患儿均首先采用静滴地塞米松注射液,0.5~0.75mg/（kg·d），连用7d,后改为口服泼尼松3~5mg/（kg·d），隔天1次，晨起顿服，1个月后开始减量至停药；瘤体局部采用聚桂醇泡沬硬化剂注射治疗，每周1次，平均3~5次。治疗中密切观察患儿瘤体大小、硬度、色泽及温度变化，定期检测血小板计数。
结果：随访6个月~2a,痊愈10例，显效3例，无效3例，总有效率达81.3%。
结论：糖皮质激素联合聚桂醇泡沬治疗卡-梅综合征疗效可靠，可明显降低激素的用量及服用时间，减少激素的副作用，易于推广应用。
关键词：
糖皮质激素；聚桂醇泡沬；卡-梅综合征；卡-梅现象
卡-梅综合征（Kasabach-Merritt综合征,KMS）又称为血小板减少血管瘤综合征，由Kasabach及Merritt于年首先描述。该病临床表现为大面积紫红色或青紫色肿块，木样质地，类似蜂窝织炎样改变,瘤体表面温度高于正常皮肤，部分瘤体周围见明显淤点或淤斑；临床特点为迅速增大的血管瘤合并血小板减少、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长、溶血性贫血、急性或慢性弥散性血管内凝血等。血小板减少和凝血因子异常使患儿面临多部位或多器官出血的风险，严重时可危及患儿生命，常因凝血功能紊乱、败血症以及重要器官损害而死亡[1]。弥散性血管内凝血是患儿死亡的主要原因，该病约占婴幼儿血管瘤的1%。近年来认为,KMS实际上为卡-梅现象(Kasabach-Merrittphenomenon,KMP)[2,3],其病变实质为卡波西样血管内皮细胞瘤(Kaposiformhemangioendothelioma,KHE)和丛状血管瘤(tuftedangioma,TA),并非婴幼儿血管瘤(infantilehemangioma,IH)，故将其作为一组综合症状，而非一种独立疾病。
本病治疗目前以大剂量激素[4]口服或注射为首选，因服药疗程长，激素剂量大，副作用明显，患儿家属服药的依从性差，严重影响治疗效果。我院以糖皮质激素联合聚桂醇泡沫硬化栓塞治疗取得满意疗效,现报道如下。
1病例与方法
1.1临床资料
选择本院年1月-年12月间确诊为卡-梅综合征的患儿16例，其中男7例，女9例；年龄最小5d,最大1岁8个月，中位年龄3个月。年龄分布：0~1个月2例，1~3个月8例，3~6个月3例,6个月~1岁2例，1岁以上1例。血管瘤部位:头颈部8例，四肢6例，躯干部2例；所有病例瘤体均为单发。入院检查血小板计数(60~)x/L2例，(30~60)x/L10例,30x/L以下4例。
1.2治疗方法
1.2.1治疗前准备16例患儿均住院治疗,入院后完成血、尿、粪常规，肝、肾功能，电解质、血糖、血脂、凝血5项等及心电图、胸片、瘤体彩超或磁共振等常规检查，明确诊断。
1.2.2泡沫硬化剂的制备聚桂醇注射液（化学名称聚氧乙烯月桂醇醚，陕西天宇制药有限公司，国药准字H，规格：10mL∶mg),无菌空气，5mL、10mL无菌塑料注射器，三通管。通过Terria法将聚桂醇与无菌空气以1：2比例制成泡沫硬化剂。
1.2.3糖皮质激素治疗首先给予地塞米松静滴0.5~0.75mg/(kg·d),连用7d；后改用口服醋酸泼尼松片3~5mg/(kg·d)，研末，隔天一次晨起顿服，连用1个月后开始减至半量，继续服用1个月后再次减至半量，维持1个月后停药。减量期间密切复查患儿血小板计数,如果出现血小板降低至正常值以下,即恢复至减量前剂量，继续服用1个月后依前法减量。患儿激素冲击治疗期间，隔天复查1次全血细胞计数、血糖、血脂、凝血5项等。待患儿血小板计数恢复正常后，每周复查以上项目1次。
1.2.4聚桂醇泡沫硬化治疗在各项入院检查完成后即开始瘤体局部聚桂醇泡沫硬化治疗。取聚桂醇注射液1~3mL,按聚桂醇与无菌空气比1∶2混合制备成3~9mL聚桂醇泡沫备用(临床应用过程中发现按此比例配置时，泡沫细腻均匀，静置维持泡沫状态时间长，药物用量合适，治疗效果佳)。彩超定位穿刺点及穿刺深度,取静脉输液针，连接贮有一定生理盐水的注射器，排气至静脉输液针充满生理盐水后，自定位穿刺点进针至定位深度，回抽有回血后,拔掉生理盐水注射器，连接盛有刚制备的聚桂醇泡沫的注射器，依据患儿瘤体直径,按0.5~1mL/cm(纯药液1.5~3mg/cm)缓慢注入聚桂醇泡沫。注射全程可彩超探查，观察泡沫在瘤体内的流向，如发现有聚桂醇泡沫流向正常组织或血管时，及时停止注射，重新定位穿刺点，依上法再次注射聚桂醇至完成。拔针后用无菌纱布覆盖针眼，瘤体局部加压包扎，1周后重复上述治疗。平均硬化治疗3~5次,至整个瘤体明显变硬，颜色由紫红色变为浅褐色，局部治疗即停止。
1.2.5其他辅助治疗对入院检查全血细胞减少患儿，必要时输注浓缩血小板、浓缩红细胞、新鲜血浆，可在短期内血小板数量，降低凝血及出血的风险。瘤体部位在四肢的患儿,配合瘤体局部弹力绷带加压包扎，可以起到良好的辅助治疗作用。所有患儿激素治疗期间均给予补充钙剂及维生素AD等。
1.3疗效评定
治疗后随访3个月以上，判定疗效。根据病情变化及评定需要拟定以下标准：治愈(Ⅰ级)一血小板计数完全正常，瘤体完全消失，皮肤外观正常；
显效(Ⅱ级)一血小板计数完全正常，瘤体缩小2/3以上,皮肤外观基本正常；
无效(皿级)一血小板计数低于正常值，瘤体大小不变或继续增大。
2.结果
2.1疗效
16例患儿治愈10例，占62.5%；显效3例，占18.8%；无效3例，占18.7%;总有效率为81.3%。典型病例见图1~3。
图1.男,1个月。出生后即见左侧颌面部大面积紫红色硬块，就诊时见肿块周围淤血明显，血小板35X/L(A)；经激素联合聚桂醇泡沫硬化剂治疗1个月后,肿块萎缩,瘤体边缘淤血部分吸收,血小板计数X/L(B)；治疗3个月后复诊,肿块明显萎缩、变平,瘤体周围淤血全部吸收,血小板计数x/L,再次予以聚桂醇泡沫硬化剂治疗,并继续减少激素用量至停药(C)；患儿1周岁时复诊，瘤体全部萎缩吸收，多次复查血小板计数均在正常范围内，疗效评定达到Ⅰ级(D)。
图2.男,16d。出生即见右小腿大面积紫红色肿块,血小板计数28x/L(A)；经激素联合聚桂醇泡沫硬化剂治疗3个月后,肿块萎缩,颜色变淡,血小板计数x/L。再次予以聚桂醇泡沫硬化剂治疗,并继续减少激素用量至停药(B)；患儿1周岁时复诊,血管瘤全部萎缩吸收,出院后多次复查血小板计数均于正常范围内，疗效评定达到Ⅰ级(C)
图3.女,40d。出生即见左侧胸壁大面积紫红色肿块，血小板计数25x/L(A)；经激素联合聚桂醇泡沫硬化剂治疗3个月后,肿块萎缩,颜色变淡，血小板计数x/L,再次给予聚桂醇泡沫硬化剂治疗，并继续减少激素用量至停药,疗效评定达到Ⅱ级(B)
2.2不良反应
16例患儿中，出现局部溃疡1例，占6.2%；色素沉着3例,占18.7%。治疗期间及治疗后未出现其他严重不良反应。
3讨论
KMS(KMP)最常见于出生几天到几个月的婴儿，但亦可发生于儿童或成人。临床常表现为暗紫色或紫红色肿块，有时可见大量毛细血管扩张甚至皮肤淤点或淤斑,瘤体张力大，质地较硬,局部皮肤温度高,可在短时间内迅速增长。近年来随着对该疾病的深入研究，发现KMS(KMP)的血管性肿瘤并不是婴幼儿血管瘤，而主要是卡波西样血管内皮细胞瘤和丛状血管瘤，李克雷等[5]也有其他类型血管瘤引起本病的相关报道。卡波西样血管内皮细胞瘤在病理上介于良、恶性之间，一些患者可能由于病变范围和部位缘故，未发生KMS(KMP),具体原因尚不明确。本病多为单发,亦可见少量多发病例。在彩超下见瘤体内血流信号极丰富，实验室检查显示血小板明显减少甚至合并全血细胞减少，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长。本病引起血小板减少的原因目前尚不清楚，发病机制有3种学说［6］：①骨髓中巨核细胞成熟障碍，血小板形成减少。②网状内皮系统吞噬血小板作用增强。③血小板的利用和破坏增加。目前认为主要是由于血管瘤或血管畸形内血管内膜异常，血流缓慢、淤滞而使凝血因子被激活，导致局部血栓形成,从而消耗大量血小板、凝血因子和纤维蛋白原,引起慢性消耗性凝血障碍。
KMS(KMP)的治疗是临床上的一大难题，目前尚缺乏单一有效的治疗方法,手术切除[7]、激素冲击疗法、长春新碱化疗[8]、泼尼松+长春新碱联合治疗、硬化栓塞、干扰素[9]等在临床上都曾使用,因患者之间差异较大，疗效不一，病死率较高，有资料统计达20%~50%。激素冲击治疗是该类疾病治疗的首选方案，在提升血小板的同时，可降低出血或弥散性血管内凝血的风险，同时可控制瘤体增长，促进肿块萎缩吸收。硬化栓塞治疗能减少瘤体内血液供应,滋养动脉栓塞可促使肿块萎缩吸收。联合多种方法治疗，可起到协同作用。
应用聚桂醇泡沫硬化剂治疗大隐静脉曲张，取得了比较理想的效果[10,11]，药物在血管内注射后，可
损伤内皮细胞，形成血栓并最终栓塞畸形血管，从而起到破坏异常血管组织的作用[12]。药理试验证实，由于聚桂醇的化学作用，使瘤体内血管及周围黏膜组织产生无菌性炎症，1周后组织坏死，形成溃疡；10d后肉芽组织形成，3~4周纤维化闭塞血管腔，形成一层致密的纤维组织，闭塞异常血管。当制成泡沫硬化剂时，空泡作用使硬化剂分子与血管壁接触面积增大，分子浓度保持稳定，泡沫易于滞留在血管内，在管腔内保持一定时间，对血液有驱逐作用；同时由于泡沫硬化剂注入后迅速在异常血管局部形成气栓，阻止了血液流动，促进管腔血栓形成，从而显著提高了硬化栓塞效果，并可大大减少药物用量。
针对KMS(KMP)患儿血小板甚至全血细胞减少，通过使用糖皮质激素，可提升血小板数量，促进红细胞增殖、血红蛋白上升;联合聚桂醇泡沫剂栓塞治疗,促进瘤体硬化、血栓形成，可以快速阻断瘤体内血液流动，减少血小板的捕获和消耗，从而促进血小板计数快速增加，瘤体萎缩吸收，最终促使瘤体早期消退，病情痊愈。
分析本组3例治疗无效患儿，其中1例为1岁8个月女性，系右大腿巨大病变伴血小板减少；另2例患儿分别为8个月和11个月，曾在外院间断服用糖皮质激素，效果不佳。3例患儿均年龄偏大，对糖皮质激素治疗不敏感,经聚桂醇泡沫硬化治疗，瘤体部分缩小,但血小板计数一直没有明显回升,效果不佳。后期随访3例患儿，1例在外院行长春新碱化疗，初期病情部分缓解，后期再次出现肿块增长及血小板降低。第2例患儿瘤体持续增长，瘤体内出血后淤血面积快速增大，血小板计数长期低于20x/L,最终治疗无效而死亡。第3例患儿家属放弃治疗，至文章截稿时瘤体无明显进展及消退，血小板计数长期明显低于正常,但患儿生命体征平稳，目前未出现严重并发症。
综合分析本组16例患儿的治疗效果，我们认为，糖皮质激素联合聚桂醇泡沫硬化栓塞治疗对低月龄KMS(KMP)患儿可快速控制病情发展,促进瘤体早期消退，降低糖皮质激素用量，以及由此带来的不良作用,值得临床应用。
糖皮质激素的不良反应主要为类肾上腺皮质功能亢进综合征、消化性溃疡、诱发或加重感染、骨质松散等，激素不良反应的出现与用药剂量和服药时间有关。隔天、规律用药在保障激素有效作用的同时，尽可能减少副反应的发生，在血小板有效提升后，即逐步减少激素用量，合并应用钙剂可有效抵制对患儿骨质的影响，减少骨骼中的钙流失。本组病例均未发现明显激素副反应。
聚桂醇硬化栓塞治疗的常见不良反应主要表现为色素沉着、静脉炎及表皮坏死和溃疡形成等。本组治疗在治疗期间共发生色素沉着3例，随后期瘤体逐渐吸收，颜色变淡；局部溃疡1例，经清创换药处理后愈合。瘤体浅表血管注射过程中可见粉红色泡沫在血管中流动，以泡沫剂适度充盈，瘤体表面由暗紫色变为粉红色为宜，过度充盈至瘤体局部发白，则局部药物剂量过大，可致表皮坏死和溃疡发生；深部异常血管需在彩超下观察泡沫流动，适度充盈即可，谨防剂量过大或者定位不准确引起的深静脉血栓等风险。文献上已有聚桂醇泡沫硬化剂致静脉血栓形成或肺动脉栓塞等严重并发症的报道[13]，本组病例均采取小剂量、多部位、彩超直视下穿刺治疗，未出现相关严重并发症。《第二届欧洲泡沫硬化剂疗法协调会议》[14]建议聚桂醇用量控制在6~8mL,常规应用40mL以内的泡沫硬化剂,未见严重并发症发生。
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