哪家白癜风能治愈 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/190321/6983144.html年10月澳大利亚维多利亚州墨尔本拉筹伯大学拉筹伯分子科学研究所生物化学与遗传学系HamsaPuthalakath于NatureImmunology上发表文章TREML4receptorregulatesinflammationandinnateimmunecelldeathduringpolymicrobialsepsis其研究发现骨髓细胞(TREM)家族受体TREML4上表达的触发受体是脓*症中炎症和免疫细胞死亡的关键调节因子。小鼠基因消融Treml4证明Treml4调节钙稳态,炎性细胞因子反应,髓过氧化酶激活内质网应激反应和凋亡细胞死亡在先天免疫细胞,导致整体存活率增加,在脓*症的急性和慢性阶段幼童腹壁薄弱。
脓*症是一种严重的全身微生物感染，造成广泛的器官损害，经常导致恶性循环，每年造成全球多万人死亡。目前，除了支持性护理和抗生素治疗外，没有有效的治疗方法来治疗脓*症，这使得患者的免疫功能受到抑制，容易发生院内感染。脓*症是一种双相疾病，其特征是最初的炎症期(休克)，随后是长时间的免疫抑制期。休克在脓*症相关死亡中约占15%，而免疫抑制期的死亡占85%，医院感染。不出所料，所有针对脓*症炎症阶段的药物临床试验(约次)都失败了，大概是因为炎症是对抗感染的一个必要过程。目前该领域的想法是，靶向免疫抑制期可能导致脓*症的治愈，但挑战是确定合适的靶点。现在有大量的证据表明，大多数脓*症的有害影响是由于宿主的反应而不是微生物的反应，这表明改变宿主的反应可能提供一条治疗途径。作者进行了全基因组CRISPR筛选，发现Treml4基因在多菌血症中调控炎症反应和免疫细胞死亡。对小鼠的Treml4基因切除几乎可以完全保护小鼠免受铜绿假单胞菌引起的致命败血症和继发性肺炎。
图2
reml4基因消融在急性多菌血症中保护胸腺细胞。
作者关于TREML4在调节脓*症小鼠结果中的作用的发现在很多水平上都是重要的。虽然TREML4似乎调节了胸腺稳态(胸腺萎缩常见于新生儿败血症)，但它似乎对调节成熟t细胞的凋亡没有任何作用。成熟T细胞在Treml4-/-小鼠和它们的野生型同伴中似乎都发生了类似的凋亡动力学。在脓*症期间淋巴组织中细胞凋亡的差异已被报道40。然而，值得注意和相关的一点是，虽然在Treml4-/-小鼠中外周血淋巴细胞发生了脓*症诱导的凋亡，但这些小鼠仍然对脓*症介导的死亡具有保护作用。这可能是由于Trel4-/-小鼠先天免疫细胞，特别是中性粒细胞的存活率提高所致。
图3REML4是急性多菌血症时血液和骨髓中粒细胞稳态的调节因子
这个明显的矛盾可以和好败血症的幼童腹壁薄弱是一个快速发展的条件,因此,快速的先天免疫系统清除感染的中心可能会比自适应免疫反应。在脓*症期间中性粒细胞失调已经有很好的文献记载。在脓*症期间，除了血液中不成熟/非功能性中性粒细胞的丰度增加外，它们还通过细胞因子分泌的增加、自由基的生成和细胞外陷阱的释放(死亡时)促进脓*症的病理变化。在Treml4-/-小鼠中，中性粒细胞失调明显减少，同时炎症细胞因子分泌减少，自由基生成减少，并伴有相关器官损伤。细胞因子分泌的减少似乎对中性粒细胞的迁移没有任何明显的影响，因为P.aeruginosa感染期间，BAL中仍观察到大量的功能性中性粒细胞。
作者的结果还表明，TREML4受体是血清中细胞因子分泌的主要调节因子。在多菌性脓*症中，细菌LPS及其受体TLR4是细胞因子产生和脓*症结果的主要决定因素。这导致了无菌脓*症模型的广泛应用，即注射LPS来诱导脓*症而不产生任何感染。由于小鼠和人对LPS的敏感性和细胞因子反应不一致，在小鼠脓*症模型中使用LPS的有效性受到了挑战;然而，这一点仍在争论中。
图6reml4删除改善实验间隙铜绿假单胞菌感染的肺部和改善生存在两面夹攻的脓*症模型。
在人类中，TLR4的非功能性变体(DG)对纯合子和杂合子个体的多菌败血症的发生或结局没有影响。此外，在小鼠模型中相同的突变不影响系统细胞因子的反应，也不影响多菌性鼻炎中器官损伤的发展。作者的结果与这些发现相一致，这些发现质疑了TLR4在微生物脓*症中诱导细胞因子风暴的作用，这是一个广泛持有的观点，也是许多临床试验的基础。炎性细胞因子的水平如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素6(IL)和单核细胞化学引诱物蛋白(MCP)1显著减少Treml4-/-小鼠的血清发生败血症野生型相比,他们的同胞。细胞内细胞因子染色和巨噬细胞和中性粒细胞的流式细胞仪分析进一步证实了这些发现，先天免疫细胞是这些炎性细胞因子的主要来源。然而，当LPS(一种TLR4激动剂)刺激时，Treml4-/-小鼠和野生型小鼠的BMDMs和中性粒细胞显示了类似的细胞因子诱导谱，但当LPS被注射到体内时，Treml4-/-小鼠对测试的大多数细胞因子显示了一个减弱的反应，通量测量和质谱分析表明，除了IL-6。因此，除了TLR4之外，TREML4受体似乎是细胞内钙的调节器，在脓*症期间细胞因子的产生中起重要作用。钙反过来调节炎症途径。因此,作者的研究结果明确地证明了TREML4受体调节了多种微生物败血症的两个阶段:炎症期和免疫抑制期。
图8REML4通过调节钙通量调节细胞凋亡和细胞因子分泌。
值得注意的是，Treml4-/-胸腺细胞和中性粒细胞有较高的钙基础水平，而在脓*症中这种水平似乎没有改变。作者能够解释这些数据的唯一方法是，DAP-12有许多其他受体，在没有TREML4的情况下，可能与它们中的任何一个相关联，维持较高的钙基础水平。作者在流感感染反应中观察到的不同表型也与TREML4在细胞因子分泌中的作用一致。虽然在感染部位产生的所谓早期细胞因子如TNF、IL-6和IL-1介导了许多临床和病理表现，但1型干扰素的产生在抗病*反应中至关重要。Treml4缺乏被认为是导致1型干扰素生产水平降低的原因。TREML4属于TREM蛋白家族，具有相似的结构特征，包括细胞外免疫球蛋白结构域、跨膜结构域和不同长度的胞质结构域，编码在小鼠17号染色体上的一个基因簇中。TREM蛋白通过与DAP-12蛋白的联系参与信号转导。在6号染色体上发现了人类同源基因，其中一个被巧合地命名为Treml4，是一个伪基因。发现小鼠TREML4的功能对等物和开发阻断抗体可能为开发脓*症两个阶段急需的治疗方法提供关键进展。
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