来源：医药魔方
作者：黎元
9月6日，BioMarinPharmaceutical宣布，FDA叫停了苯丙酮尿症（PKU）基因疗法BMN的I/II期Phearless临床研究。
来源：BioMarin
BioMarin成立于年，年上市，总部位于美国加利福尼亚州，公司专注于罕见遗传疾病的治疗。BMN是一款AAV5苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因疗法，通过将PAH基因的正确拷贝插入肝细胞，来使PKU患者的血苯丙氨酸浓度正常化。
FDA之所以暂停BMN的临床试验是基于BioMarin的一项临床前、非GLP药理学研究的临时安全性结果。
这项临床前研究是为了了解BMN的活性在携带两种生殖系突变的小鼠中的持久性，一种突变是PAH基因的缺失，PAH正是苯丙酮尿症患者缺失的基因，另一种突变会使小鼠出现免疫缺陷，携带这几种突变的小鼠更易患恶性肿瘤。
在接受治疗的63只小鼠中，接受最高剂量（2×vg/kg）的7只小鼠中有6只在给药52周后检测到了肝肿瘤，而且研究证据表明AAV载体成分整合到了基因组中。
虽然在FDA暂停的这项临床研究中，患者接受的BMN剂量较低，为2×vg/kg和6×10vg/kg。但由于动物研究中发现的风险，BioMarin将定期监测受试者的肝脏健康状况。同时，BioMarin将与数据审查委员会和主要调查员合作，进一步评估已接受治疗的患者，并继续长期监测这些患者。
需要明确的一点是，目前尚未在大型动物或人类中观察到这种由于AAV整合所导致的癌症，所以临床前啮齿动物研究的临床意义尚未确定。
随着基因疗法的飞速发展，疗法安全性问题也受到更多的人的
去年8月，安斯泰来就报告了接受基因疗法AT治疗的X连锁肌管肌病患者出现了3例由败血症和胃肠道出血导致的死亡，这一临床研究被暂停。今年9月1日安斯泰来再次宣布暂停AT的低剂量研究，原因是在给药后数周内观察到了患者出现肝功能异常。
今年2月份，bluebirdbio暂停了基因疗法LentiGlobin在镰状细胞病患者中进行的两项临床试验（HGB-和HGB-），原因是5年多以前HGB-A组中接受治疗的1例患者被诊断为急性髓系白血病（AML）。直到7月份，FDA宣布解除了HGB-和HGB-LentiGlobin研究的临床搁置。
参考资料：
[1]U.S.FDAPlacedaClinicalHoldonBMNPhearlessPhase1/2GeneTherapyStudyinAdultswithPKUBasedonInterimPre-clinicalStudyFindings（来源：BioMarin）
[2]AstellasProvidesUpdateonASPIROClinicalTrialofATinPatientswithX-linkedMyotubularMyopathy（来源：安斯泰来）
[3]AudentesTherapeuticsProvidesUpdateontheASPIROClinicalTrialEvaluatingATinPatientswithX-linkedMyotubularMyopathy（来源：businesswire）
[4]bluebirdbioAnnouncesTemporarySuspensiononPhase1/2andPhase3StudiesofLentiGlobinGeneTherapyforSickleCellDisease（bb）（来源：bluebirdbio）
