北京哪间白癜风医院最好 https://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/文丨药疯
乳腺癌，为女性第一大癌，治疗手段及药物已初具体系；CDK4/6抑制剂凭借显著的临床疗效，斩获巨额市场，帕博西尼已是年销＞50亿美元的品种。然而，就在品种同质化相对集中上市的同时，全球第4个上市的CDK4/6抑制剂曲拉西尼，首次获批上市的临床适应症却不是乳腺癌，而是一种骨髓保护……那么，该品种为何会以该适应症首批上市？原研公司对该品种进行了哪些开发？这种类型的“FIC”对国内新药开发有何指导意义？请看本稿件。
1、曲拉西尼及同类药物简介
曲拉西尼（Trilaciclib），开发公司为G1Therapeutics，是全球上市的第4个CDK4/6抑制剂，同靶点的前3个上市品种的获批适应症均相关于女性第一大癌——乳腺癌，而曲拉西尼获批上市的首个适应症为“小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制”，即为一种骨髓保护剂。PS：前三个品种分别为帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；且从结构来看，4个药物的结构非常相近。
图1.1已上市的4个CDK抑制剂的化学结构
2、药物开发理论基础
起初，曲拉西尼这个化合物来自北卡大学，经许可由G1Therapeutic公司开发，化合物专利的申请时间为年。而此时，首个CDK4/6抑制剂帕博西尼的化合物专利申请时间已经过去了8年，但尚未有同类药物获批上市。
在早期非临床试验阶段，开发公司G1Therapeutics解决了与作用机制相关的理论问题，开发的药物曲拉西尼旨在减轻化疗药物对骨髓的抑制，但如果肿瘤细胞增殖被暂时阻滞，它可以防止针对活跃分裂的肿瘤细胞的化疗作用。同时，药理学数据表明，CDK4/6抑制介导的细胞周期停滞依赖于Rb，即Trilaciclib对缺乏Rb信号通路的细胞增殖没有影响。
Trilaciclib预期的药理学目标是通过抑制CDK4/6诱导造血干细胞和祖细胞（HSPC）G1周期停滞。G1中的短暂细胞周期停滞会阻止过渡到S期和继续进行有丝分裂，当CDK4/6抑制剂被去除时，可恢复。CDK4和CDK6通过磷酸化抑制视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（Rb）的活性来激活细胞周期进程。活性Rb（未磷酸化）进而通过阻止E2F家族转录因子阻止细胞周期进程，那么阻止CDK4/6介导的Rb失活，可以使细胞保持在Rb介导的细胞周期停滞阶段。以这种方式，活化Rb对于药物诱导的细胞周期停滞是必不可少的，因此预期的药理作用需要功能性Rb蛋白。
图2.1CDK4/6信号通路（图片源：FDA
